生物 · 阅读约 14 分钟 · 更新于 2026-05-10

信号转导通路的改变 — AP 生物学

AP 生物学 · AP 生物学 CED 第4单元 · 14 min read

1. 改变信号转导通路的突变 ★★☆☆☆ ⏱ 4 min

大多数信号转导的可遗传改变来源于信号蛋白（包括受体、下游激酶、磷酸酶或转录因子）编码基因的点突变、插入或缺失。改变信号蛋白氨基酸序列的突变会产生两种主要的功能结果之一。

📐 Worked Example

表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜受体，与EGF配体结合后会触发细胞分裂。其编码基因发生错义突变，使胞外配体结合域的半胱氨酸被精氨酸取代。该改变改变了结合域的折叠，阻止了配体结合所需二硫键的形成。预测该突变对信号转导和细胞行为的影响。

首先，对突变对受体功能的影响进行分类：该突变消除了结合配体的能力，因此属于功能缺失性突变。
没有配体结合，受体无法二聚化或发生激活下游触发细胞分裂的磷酸化级联反应所需的构象改变。
在需要EGF信号才能进入细胞周期的细胞中，即使细胞外环境中EGF浓度正常，该突变也会导致细胞无法分裂。
与导致不受调控分裂的功能获得性EGFR突变不同，单个体细胞中的该突变会产生一个不分裂的细胞，不会致癌。

Exam tip: 务必从改变的蛋白开始，逐步追踪突变的影响，经过整个通路最终得到表型；AP自由作答题评分员要求这种明确的推理链，不能只给出最终结果。

2. 信号转导的化学干扰 ★★☆☆☆ ⏱ 4 min

与永久性突变不同，化学干扰是由外源性分子（药物、毒素、污染物）与信号蛋白相互作用引起的通路功能暂时性改变。化学物质根据其对通路活性的影响分类，这种作用机制是现代大多数靶向疾病药物开发的基础。

📐 Worked Example

他莫昔芬用于治疗雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌。雌激素结合胞内雌激素受体后会触发构象改变，使ER转位到细胞核，结合促进细胞分裂的基因启动子区域。他莫昔芬结合ER的配体结合域，阻断雌激素结合，且不会触发ER结合DNA所需的构象改变。他莫昔芬是激动剂还是拮抗剂？它对ER+癌细胞分裂有什么影响？

首先回顾核心定义：激动剂激活通路信号，拮抗剂阻断通路激活。
他莫昔芬结合配体结合位点，阻止天然配体（雌激素）结合，且不会诱导ER形成活性构象。
没有活性构象，ER无法转位到细胞核，也无法激活细胞分裂相关基因的转录。
促生长基因的转录被阻断，因此ER+癌细胞分裂受到抑制。因此他莫昔芬是拮抗剂，可减缓肿瘤生长。

Exam tip: 不要混淆受体的竞争性抑制和非竞争性抑制；竞争性抑制剂结合配体结合位点，因此高天然配体浓度可以抵消其作用，而非竞争性抑制剂无法通过这种方式抵消。

3. 第二信使信号的改变 ★★★☆☆ ⏱ 3 min

许多信号转导通路利用小分子可扩散第二信使（例如cAMP、Ca²⁺、IP₃）在受体激活下游放大原始信号。即使受体和上游组分未发生突变，第二信使浓度或可及性的改变也会大幅改变通路输出。

📐 Worked Example

霍乱毒素进入肠上皮细胞，修饰G蛋白的Gα亚基，阻止Gα将GTP水解为GDP。Gα只有结合GTP时才有活性。活化的Gα会持续激活腺苷酸环化酶，后者从ATP产生cAMP。预测该毒素对cAMP水平的影响，以及由此产生的生理结果。

由于Gα无法将GTP水解为GDP，它会保持永久活化状态，因此腺苷酸环化酶持续产生cAMP。这导致细胞内cAMP水平持续升高。
高浓度cAMP激活蛋白激酶A，后者磷酸化并打开肠上皮细胞膜上的氯离子通道。
氯离子流出细胞进入肠腔，随后钠和水顺着浓度梯度流出细胞。
肠腔内过量的水和盐导致霍乱感染特有的水样腹泻。该效应是暂时性的，由毒素活性而非永久性突变引起，因此毒素清除后即可恢复。

Exam tip: 不要忘记第二信使的核心作用是信号放大；解释为什么上游信号的微小变化会产生大的生理反应时，一定要提到放大作用。

4. AP风格练习题 ★★★☆☆ ⏱ 3 min

📐 Worked Example

RAS是促进细胞分裂的生长因子信号通路的下游组分，其编码基因发生点突变，阻止RAS将GTP水解为GDP。RAS只有结合GTP时才有活性。以下哪项最能描述该突变的影响？ A) 功能缺失性突变，导致细胞分裂减少 B) 功能获得性突变，导致细胞分裂信号组成型激活 C) 功能缺失性突变，阻止生长因子结合其受体 D) 功能获得性突变，阻断导致细胞分裂的磷酸化级联反应

首先梳理RAS的正常功能：RAS结合GTP时活化，结合GDP时失活。突变阻止GTP水解，因此RAS持续保持GTP结合状态并保持活化。
这是功能获得性突变，因为RAS获得了不受调控的活性，因此排除选项A和C。
选项D错误，因为活化的RAS会触发而不是阻断下游导致细胞分裂的磷酸化级联反应。只有选项B正确描述了该突变。

📐 Worked Example

胰岛素信号通路调控血糖水平：1) 胰岛素结合细胞表面的受体酪氨酸激酶；2) 受体自磷酸化并激活下游信号；3) 下游信号触发葡萄糖转运蛋白（GLUT4）转位到细胞膜；4) 葡萄糖从血液进入细胞，降低血糖水平。 (a) 在2型糖尿病中，细胞产生胰岛素抵抗，即胰岛素结合受体但下游通路不激活。预测一种可能导致该胰岛素抵抗的信号组分改变，并证明你的预测。 (b) 磺酰脲类是一类药物，可结合并关闭胰腺β细胞上ATP敏感的K⁺通道。开放的K⁺通道维持β细胞的静息膜电位；关闭通道会导致去极化，触发胰岛素释放。磺酰脲类是K⁺通道的激动剂还是拮抗剂？证明你的答案。 (c) 解释在历史食物匮乏的人类群体中，提高空腹葡萄糖耐量的胰岛素信号通路可遗传改变如何被选择。

(a) 一种可能的改变是胰岛素受体胞内结构域的功能缺失性突变。证明：胰岛素可以正确结合胞外结构域，但胞内结构域无法被磷酸化来激活下游信号。这意味着即使胰岛素结合，也不会触发GLUT4转位，导致胰岛素抵抗。
(b) 磺酰脲类是K⁺通道的拮抗剂。拮抗剂抑制靶蛋白的正常功能；开放的ATP敏感K⁺通道的正常功能是允许K⁺流动以维持静息膜电位。关闭通道会抑制其正常功能，因此磺酰脲类是拮抗剂。
(c) 在食物匮乏的群体中，携带可遗传改变（通过降低胰岛素信号效率，在空腹时维持更高血糖水平）的个体，在长期没有食物的情况下，大脑和肌肉功能可以获得更稳定的葡萄糖供应。这些个体更有可能在饥荒中存活并繁殖，将改变后的通路等位基因传递给后代。多代之后，该等位基因会通过自然选择增加频率。

📐 Worked Example

一个研究团队正在测试一种治疗哮喘的新型吸入药物，该药物靶向气道周围平滑肌细胞上的β-2肾上腺素能受体（B2AR）。激活B2AR会触发cAMP依赖通路，导致平滑肌舒张，打开狭窄的气道。沙丁胺醇是一种常用哮喘药物，是B2AR激动剂，结合解离常数为 $K_d = 1.5 \times 10^{-8}$ M。新药的结合解离常数为 $K_d = 3.2 \times 10^{-10}$ M。 (a) 哪种药物与B2AR结合更紧密？证明你的答案。 (b) 预测新药对哮喘发作（气道狭窄）患者的气道直径有什么影响，从信号转导的角度解释你的推理。

(a) 解离常数$K_d$与结合亲和力成反比：更低的$K_d$意味着平衡时更少的配体从受体解离，表明结合更紧密。新药的$K_d$更低（$3.2 \times 10^{-10}$ M < $1.5 \times 10^{-8}$ M），因此它比沙丁胺醇更紧密结合B2AR。
(b) 作为B2AR的高亲和力激动剂，新药会结合B2AR，触发受体的构象激活。激活的B2AR激活Gα，Gα进而激活腺苷酸环化酶产生cAMP。高cAMP水平触发蛋白激酶A级联反应，最终导致平滑肌舒张。气道平滑肌舒张会增加气道直径，逆转支气管收缩，缓解哮喘症状。

Common Pitfalls

Why: 学生将正常调控的获得/缺失与总蛋白活性的获得/缺失混淆

Why: 学生混淆了通路效应方向和化学作用

Why: 学生将改变与突变关联，忘记化学暴露会导致暂时性、不可遗传的改变

Why: 学生专注于机制，忘记回答问题要求的细胞或生物体水平结果

Why: 学生按首字母记忆而不是按功能定义记忆

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信号转导通路的改变 — AP 生物学

1. 改变信号转导通路的突变 ★★☆☆☆ ⏱ 4 min

2. 信号转导的化学干扰 ★★☆☆☆ ⏱ 4 min

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