# 细胞周期调控

> AP 生物学 · AP 生物学 CED 第4单元
> 来源: https://www.owlsprep.com/zh/study/ap-biology-u4-regulation-of-cell-cycle/

本指南涵盖AP生物学中真核细胞周期调控的核心机制，包括检查点、周期蛋白-Cdk信号通路、癌症中的调控异常，以及符合CED要求的p53功能。

**先修:** 真核细胞周期的各个阶段（G1、S、G2、M）; 真核信号转导基础; 突变如何改变蛋白质的结构与功能

## 学习目标

- 识别关键的细胞周期检查点及其功能
- 解释周期蛋白与周期蛋白依赖性激酶之间的相互作用
- 区分原癌基因、癌基因和肿瘤抑制基因
- 将细胞周期调控异常与癌症发展关联起来

## 细胞周期检查点

细胞周期检查点是分子监视机制，会根据内外条件是否适合分裂，决定暂停还是推进细胞周期进程。AP生物学考试常考三个核心检查点：G1（限制）检查点、G2/M检查点，以及纺锤体组装（M）检查点。

**细胞周期检查点** — 进化保守的分子调控点，会暂停细胞周期进程，直到满足所有推进条件，从而防止细胞分裂过程中出现错误。

*例:* G1检查点会在DNA复制开始前，阻滞DNA受损的细胞。

G1检查点发生在G1期末，即将进入S期（DNA复制）之前。它检查细胞大小是否足够、营养是否充足、是否存在生长因子，以及DNA是否完整。条件不满足、未通过检查点的细胞会进入G0，这是一种不分裂的静止状态；若DNA损伤无法修复，则会触发细胞凋亡（程序性细胞死亡）。G2/M检查点发生在G2期末、有丝分裂开始前，确认所有DNA都已完成复制和修复。纺锤体组装检查点发生在中期、后期开始前，检查所有染色体动粒是否正确连接到来自两极的纺锤体微管，以防止不分离（染色体分离错误）。

**例题:** 研究人员用一种化学物质处理正在分裂的人结肠细胞，该物质会在复制开始前对DNA造成不可逆损伤。细胞周期最有可能先在哪个检查点阻滞，为什么？

1. 1. 将检查点的时间与细胞周期事件对应：细胞分裂后的第一个检查点是G1检查点，发生在DNA复制开始前。
2. 2. DNA损伤发生在复制前，因此会被第一个可检测到它的检查点（即G1检查点）检测到。
3. 3. G1检查点专门在细胞进入S期进行DNA复制前，检查是否存在DNA损伤。
4. 4. 如果检测到损伤，G1检查点会暂停进程以进行修复，若损伤无法修复则触发凋亡。
5. 最终答案：细胞周期会先在G1检查点阻滞，因为G1检查点会在进入S期前检查DNA损伤。

> **考试提示:** 将异常事件对应到检查点时，始终要把异常和检查点之后发生的事件关联，而非之前的事件。不要混淆G1检查点（复制前检查）和G2检查点（复制后、有丝分裂前检查）。

## 周期蛋白与周期蛋白依赖性激酶（Cdks）

细胞周期能否通过检查点，由两类核心蛋白的相互作用调控：周期蛋白和周期蛋白依赖性激酶（Cdks）。这种调控机制在真核生物中高度保守，是考试的高频考点。

**周期蛋白-Cdk复合物** — 可推动细胞周期通过特定检查点的活性蛋白复合物。周期蛋白是调控亚基，浓度会发生波动；而Cdk是催化激酶亚基，持续稳定表达，浓度稳定。

*记法:* MPF = mitotic cyclin + Cdk

*例:* MPF（成熟促进因子）可推动细胞在G2/M检查点进入有丝分裂。

Cdks是激酶，在细胞中浓度恒定稳定，但只有结合对应的周期蛋白后才会激活。周期蛋白是调控蛋白，其浓度在细胞周期中呈可预测的周期性波动，这也是其名称的由来。当周期蛋白结合Cdk后，Cdk激活，磷酸化靶蛋白，推动细胞通过对应检查点。

考试最常考的例子是MPF（M期促进因子），它是有丝分裂周期蛋白和有丝分裂Cdk形成的复合物。有丝分裂周期蛋白的浓度在G1和G2期逐渐升高，在G2期末达到峰值，有丝分裂结束后骤降。激活的MPF通过磷酸化相关蛋白，引发核膜解体和染色体浓缩，从而触发细胞进入有丝分裂。有丝分裂结束后，周期蛋白被降解，MPF解离，Cdk回到失活状态。

> **记忆技巧**
>
> 周期蛋白会循环：记住周期蛋白浓度随细胞周期波动，而Cdk浓度保持恒定。

**例题:** 研究人员在同步化的分裂细胞中追踪两种蛋白：蛋白1在细胞周期所有阶段浓度都保持恒定，而蛋白2的浓度在G2期末达到峰值，中期结束后骤降。请识别两种蛋白，并解释它们在G2/M检查点的相互作用。

1. 1. 回忆：Cdk始终以稳定浓度存在，而周期蛋白浓度随细胞周期波动。
2. 2. 对应观测结果：蛋白1是有丝分裂Cdk，蛋白2是有丝分裂周期蛋白。
3. 3. G2期末，有丝分裂周期蛋白浓度足够高，可结合所有可用的Cdk，形成有活性的MPF。
4. 4. 激活的MPF磷酸化有丝分裂所需的靶蛋白，让细胞通过G2/M检查点进入有丝分裂。有丝分裂结束后，周期蛋白被降解，MPF再次失活。

> **考试提示:** 考试最常考的模式差异是：周期蛋白浓度会变化，而Cdk浓度不变。

## 细胞周期调控异常与癌症

当细胞周期调控失效，不受控制的细胞分裂会导致癌症，这种疾病的特征是生长失控和转移（扩散到其他组织）。区分两类与癌症相关的主要基因，是AP生物学的核心学习目标。

**与癌症相关的细胞周期基因** — 发生突变后会导致细胞分裂失控、引发癌症的两类基因：原癌基因/癌基因和肿瘤抑制基因。

*例:* The *TP53* tumor suppressor gene is mutated in over 50% of human cancers.

原癌基因是正常的未突变基因，编码刺激正常细胞生长和分裂的蛋白（它们相当于细胞周期的"油门"）。当原癌基因发生功能获得性突变后，就会成为癌基因，产生过度激活或过表达的蛋白，即使没有生长因子也能刺激细胞分裂。只需一个基因拷贝发生突变就会产生这种效应。

肿瘤抑制基因是正常基因，编码抑制细胞分裂、修复DNA损伤，或触发不可修复损伤细胞凋亡的蛋白（它们相当于细胞周期的"刹车"）。需要两个拷贝都发生功能丧失性突变，才能消除其保护功能。最著名的例子是*TP53*，编码p53蛋白的基因，p53蛋白在G1检查点发挥作用，检测DNA损伤。

**例题:** 一名患者的乳腺肿瘤中，*TP53*基因的两个拷贝都发生了功能缺失突变。该突变对DNA受损的细胞会有什么影响，*TP53*属于哪一类癌症相关基因？

1. 1. 回忆p53的正常功能：p53会在G1期暂停细胞周期，让受损DNA得到修复，若损伤无法修复则触发凋亡。
2. 2. p53功能缺失意味着受损DNA无法被检测到，因此细胞周期不会暂停，也不会触发凋亡。
3. 3. *TP53*是肿瘤抑制基因，因为它的正常功能是抑制受损细胞的分裂。
4. 4. 结果是，携带受损DNA（包括其他细胞周期调控基因的突变）的细胞会继续分裂，随着时间积累更多突变，最终导致肿瘤生长。

> **考试提示:** 记住：功能获得性突变 = 癌基因（来自原癌基因），功能丧失性突变 = 失活的肿瘤抑制基因。不要将突变类型和基因类别混淆。

## AP风格概念检测练习

**概念自测**

通过这些符合考试要求的AP风格练习题，检测你对核心概念的理解。

1. 一种治疗胰腺癌的新型实验药物会降解分裂癌细胞中所有的G1周期蛋白。该药物治疗后会立即产生什么效应，为什么？

   - A. 细胞会在G1检查点阻滞，因为G1 Cdk无法被激活以进入S期
   - B. 细胞会在G2/M检查点阻滞，因为无法形成MPF触发进入有丝分裂
   - C. 细胞会立即进入凋亡，因为周期蛋白降解会激活p53
   - D. 细胞会更快完成分裂，因为没有周期蛋白来阻滞细胞周期进程

   *解析:* 正确：G1周期蛋白是激活G1 Cdk、通过G1检查点的必需物质。错误选项分析：B描述的是降解有丝分裂周期蛋白而非G1周期蛋白的效应；C错误，因为G1周期蛋白降解不会直接激活p53；D错误，因为周期蛋白是激活（而非抑制）细胞周期进程。

2. 研究人员研究新型生长因子GF-X对静止（G0期）人肺成纤维细胞的影响。向血清饥饿的成纤维细胞中加入GF-X后，G1周期蛋白的表达量迅速升高10倍，随后细胞进入S期。(a) 请指出G1周期蛋白在细胞周期进程中的作用，并解释它如何推动细胞通过G1检查点。(2分) (b) 一株突变的成纤维细胞系存在功能获得性突变，导致即使没有GF-X，G1周期蛋白也持续高表达。请预测该突变对细胞分裂的影响，并证明你的预测。(2分) (c) 这种突变常见于非小细胞肺癌。请对编码G1周期蛋白的正常未突变基因进行分类，并解释该突变如何导致细胞周期调控异常。(2分)

   *解析:* 本题遵循AP生物学FRQ的标准评分规则，每个核心结论得1分。

## 常见错误

- **错误做法:** 认为Cdk浓度随细胞周期波动，而周期蛋白浓度保持恒定
  - 原因: 学生混淆命名规则：周期蛋白正是因为周期性波动得名，但由于两者共同调控，学生常常颠倒模式
  - 正确做法: 用"周期蛋白会循环"的口诀记忆：周期蛋白浓度会变化，而Cdk浓度始终稳定
- **错误做法:** 认为G2检查点检查动粒与纺锤体微管的连接
  - 原因: 学生混淆G2/M检查点和M纺锤体检查点的位置和功能，把两个和M相关的检查点归为一类
  - 正确做法: 始终将每个检查点和它之后紧接着发生的事件关联：G1 → S期，G2 → 有丝分裂，M → 后期分离
- **错误做法:** 将正常原癌基因归类为肿瘤抑制基因，或将突变后的癌基因称为原癌基因
  - 原因: 学生忘记原癌基因是正常未突变形式，只有突变后的版本才是癌基因
  - 正确做法: 用油门/刹车类比：正常油门 = 原癌基因，卡住的油门 = 癌基因，坏掉的刹车 = 突变的肿瘤抑制基因
- **错误做法:** 认为未通过G1检查点的细胞会立即进入凋亡
  - 原因: 学生将DNA损伤的结果，和条件不满足时G1检查点的默认结果混淆
  - 正确做法: 如果缺乏生长因子或细胞大小不足，细胞进入G0；只有当DNA损伤无法修复时才会触发凋亡
- **错误做法:** 认为MPF只是周期蛋白，不是周期蛋白-Cdk复合物
  - 原因: 学生记住了MPF和有丝分裂周期蛋白相关，但忘记它是推动分裂的活性复合物
  - 正确做法: 回答关于G2/M转换的FRQ时，始终记住MPF是有活性的有丝分裂周期蛋白-Cdk复合物

## 速查表

| 类别 | 规则 | 注释 |
| --- | --- | --- |
| G1检查点 | 检查细胞大小、营养、生长因子、DNA损伤 | 条件不满足时阻滞会进入G0；p53介导DNA损伤应答 |
| G2/M检查点 | 检查DNA完成复制、损伤已修复 | 阻滞可防止细胞带着受损/未完全复制的DNA进入有丝分裂 |
| 纺锤体（M）检查点 | 检查所有动粒都连接到纺锤体微管 | 后期前阻滞可防止染色体不分离 |
| 周期蛋白-Cdk相互作用 | 活性MPF = 有丝分裂周期蛋白 + Cdk | 周期蛋白浓度周期性变化，Cdk浓度恒定 |
| 原癌基因 | 正常 = 细胞周期正调控因子；突变后 = 癌基因 | 功能获得性突变引发癌症；"油门"类比 |
| 肿瘤抑制基因 | 正常 = 细胞周期负调控因子/DNA修复/凋亡 | 功能丧失性突变引发癌症；"刹车"类比 |
| p53功能 | 暂停细胞周期 → 触发DNA修复或凋亡 | 人类癌症中突变最频繁的基因 |
| 细胞凋亡 | 程序性细胞死亡，清除受损/癌前细胞 | 防止致癌突变扩散 |

## 下一步

细胞周期调控是AP生物学考试中许多其他主题的基础概念。你学习有丝分裂和减数分裂时会用到这里的知识，因为细胞周期检查点错误会导致子细胞发生染色体不分离和遗传异常。本主题还和第6单元：基因表达与调控紧密关联，在第6单元你会探究细胞周期调控基因的突变如何在DNA序列水平产生，以及基因表达变化如何推动癌症进展。现在掌握本主题，能帮助你在回答多概念FRQ问题时跨单元关联核心概念，这类问题占考试分数的很大比例。

- [第4单元概述](https://www.owlsprep.com/zh/study/ap-biology-u4-overview/)
- [遗传概述](https://www.owlsprep.com/zh/study/ap-biology-u5-overview/)
- [减数分裂](https://www.owlsprep.com/zh/study/ap-biology-u5-meiosis/)

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